Synthesis and Application of 1st Row Transition Metal-Nitrosyl Complexes

Abstract

Nitric oxide is an essential signal molecule in numerous biological processes. While most studies have aimed to develop NO donors for selective NO release by various stimuli to date, these NO donors have been limited as therapeutic agents due to stability and biotoxicity issues in biological environments. Therefore, the research on a rationally designed NO delivery system has been considered one of the important issues in the biomedical application of NO. This dissertation presents the synthesis and characterization of cobalt and iron–nitrosyl complexes by various physicochemical techniques, including X-ray diffraction analysis. The photorelease of two nitrosyls by xenon light source was confirmed by spectroscopic methods. Computational analyses were carried out to support an understanding of the electronic structure and NO photolysis. In chapter 1, the exogenous and endogenous NO pathways were distinguished at the single-cell level through the time-dependent dynamics of NO, and thus, how cells use both exogenous and endogenous NO to disentangle cellular responses was revealed. In chapter 2, occluded retinal blood vessels were effectively reperfused after the immediate delivery of nitric oxide using light in animal disease models. These researches provide insight into the further development of biocompatible metal nitrosyl complexes and controllable treatment options for clinical application. |일산화질소는 생체 내에서 다양한 역할을 하는 중요한 신호 분자이다. 그러나 높은 불안정성과 확산성 때문에 일산화질소를 직접 공급하는 것은 쉽지 않다. 안정한 일산화질소 전달체로서 금속–니트로실 복합체에 관한 연구가 진행돼왔지만, 자발적인 일산화질소 해리와 금속이나 배위자의 독성 문제들로 인하여 실제 치료제로 사용되기에는 제약이 있다. 본 학위 논문에서는 생체적합성이 높은 일주기 전이 금속과 거대고리 배위자를 이용하여 열역학적으로 안정하면서도 빛에 의한 선택적인 일산화질소 해리를 유도할 수 있는 금속–니트로실 복합체 합성과 이를 이용한 생물학적 환경에서의 일산화질소 전달을 보고하고자 한다. 제1장에서는 화학적으로 안정한 코발트를 중심 금속을 가지는 코발트–니트로실 복합체를 합성하고 이를 단일세포 수준에서 선택적인 일산화질소 해리를 유도하여 세포 내 신호 전달 경로의 변화를 확인하였다. 실험 결과로, 일산화질소가 공급되는 세포 내·외 여러 경로마다 전달 속도가 다르다는 것을 밝혔다. 제2장에서는 코발트보다 더 생체적합성이 높은 철을 중심을 가진 철–니트로실 종을 합성하였다. 이를 이용하여 동물 모델인 실험 쥐의 망막혈관을 선택적으로 확장할 수 있음을 확인하였고, 망막 폐쇄 혈관질환이 유발된 쥐의 안구에서 철–니트로실 복합체를 통한 혈관의 재관류를 확인함으로써 실제 동물 모델에서의 혈관 치료제의 효과를 입증하였다. 이러한 코발트 및 철–니트로실 화합물의 선택적인 일산화질소 해리 반응에 관한 연구는 일산화질소를 필요한 시간 및 부위에 효과적으로 공급하는 프로드러그 개발의 가능성을 보여주며, 이를 통해 혈관 확장과 관련된 심혈관 치료제 및 뇌·신경 가소성 증진 물질 개발의 밑바탕이 될 것으로 기대된다.