Transcriptomic Analysis Reveals ATF4-Mediated Regulation of Incretin Response in Type 2 Diabetic Pancreatic Beta Cells

Abstract

A substantial increase in people with diabetes due to modern lifestyles has been considered a significant public health problem. ER Stress and UPR are key mechanisms of the development of type 2 diabetes (T2D). Especially, increased insulin demand in T2D induces ER stress and UPR in pancreatic beta cells. Since PERK- eIF2a influences global translation, it is challenging to investigate the specific function of the PERK -ATF4 axis on pancreatic beta cell function and T2D development. Here, we found that beta cell-specific ATF4 over- expressing mice show beta cell dysfunction and diabetic phenotype. Furthermore, transcriptome analysis of ATF4 overexpressing mice islet investigates that ATF4 activation inhibits incretin response via cis-regulating PDE4D expression. In rodent and human T2D studies, inhibition of incretin response via ATF4-PDE4D axis related to T2D pathogenesis in pancreatic beta cells. This study found that ER stress and ATF4-PDE4D axis are essential mechanisms of incretin resistance in T2D and contribute to overcoming the limitation of incretin- based T2D drugs.|생활 양식의 현대화로 인한 당뇨병 환자의 증가는 매우 중요한 글로벌 보건 문제로 여겨지고 있다. 소포체 스트레스와 미접힘 단백질 반응은 제 2형 당뇨병의 발병에 중요한 기작으로 알려져 있다. 특히, 제 2형 당뇨병에서의 인슐린 요구량의 증가는 췌장 베타 세포에서 소포체 스트레스와 미접힘 단백질 반응을 유도한다. 하지만 미접힘 단백질 반응의 요인 중 하나인 PERK-eIF2a 경로는 전반적인 단백질 번역을 억제하기 때문에, 췌장 베타 세포 기능 및 제 2형 당뇨병 발병에서 PERK-ATF4에 의한 세부적인 기능을 찾아내는 데에 어려움이 있다. 따라서 우리는 베타 세포 특이적으로 ATF4를 과발현한 마우스 모델을 만들어 베타 세포 특이적으로 ATF4 과발현한 모델에서 베타 세포 기능 저하 및 당뇨병 관련 표현형이 나타남을 확인하였다. 더 나아가 ATF4 과발현 모델의 췌장 소도의 전사체 분석을 통하여 ATF4 의 활성화가 PDE4D의 직접적인 조절을 통하여 인크레틴 반응을 억제함을 찾을 수 있었다. 그리고 마우스 및 인간 제 2형 당뇨병 연구와 비교 하였을 때, ATF4-PDE4D에 의한 인크레틴 반응 억제가 제 2형 당뇨병의 발병과 연관이 있음을 알수 있었다. 이번 연구는 ATF4-PDE4D가 제 2형 당뇨병에서 인크레틴 반응 저항성에 중요한 기작임을 알 수 있었고, 이는 인크레틴 기반 제 2형 당뇨병 약제의 한계를 극복하는 데 기여할 수 있을 것이다.