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Magnetically actuated biodegradable PEGDA based microrobots for targeted therapy by hyperthermia and drug delivery

Title
Magnetically actuated biodegradable PEGDA based microrobots for targeted therapy by hyperthermia and drug delivery
Authors
Jongeon Park
DGIST Authors
Park, Jongeon; Kim, Jin-youngChoi, Hongsoo
Advisor(s)
최홍수
Co-Advisor(s)
Jin-young Kim
Issue Date
2019
Available Date
2019-08-23
Degree Date
2019-08
Type
Thesis
Description
Two-photon polymerization, magnetic actuation, targeted delivery, controlled release, degradable composite, magnetic hyperthermia, ultrasound
Abstract
Microrobots envisioned as a future promising tools for various biomedical applications because of its untethered, small size, minimally invasive, precise wireless control abilities. Targeted delivery is one of the applications among the various microrobots’ applications, which precisely deliver drug, cell, proteins, heat to the specific location using microrobots. To use microrobot in in-vivo targeted delivery applications, microrobot should be biocompatible and biodegradable to avoid unnecessary effects after its usage. Additionally, active controlled release of inert product is crucial for reducing the side effect and maximize the clinical efficiency. In this thesis, I developed a degradable hyperthermia microrobot (DHM) with a three-dimensional helical structure, enabling actively controlled drug delivery, release, and hyperthermia therapy. The microrobot was made of poly-(ethylene-glycol)-di-acrylate (PEGDA) and pentaerythritol-triacrylate (PETA) and contained magnetic Fe 3 O 4 nanoparticles (MNPs) and 5-fluorouracil (5-FU). Its locomotion was remotely and precisely controlled by a rotating magnetic field (RMF) generated by an electromagnetic actuation system (EMA). Drug-free DHMaster reduced the viability of cancer cells by elevating the temperature under an alternating magnetic field (AMF) which we called magnetic hyperthermia phenomenon. 5-FU was released from the proposed DHMaster in normal, high- burst, and constant release modes, controlled by the AMF. Finally, actively controlled drug release from the DHMaster in normal and high-burst release mode resulted in a reduction in cell viability. The reduction in cell viability was of greater magnitude in high-burst than in normal release mode. Additionally, I developed porous degradable microrobots (PDM) for controlled drug release using ultrasound. The base composites of PDM are same as previous DHM, but the structure of PDM is different which has porous structure to increase the efficiency of ultrasound controlled drug release. 5-FU was released from proposed PDM in normal, high- burst, and constant-release modes, controlled by ultrasound. And their therapeutic effects confirmed by cell viability tests, which show significant cell reduction difference between each release modes. In summary, I developed two kinds of biodegradable microrobots. DHM, which has potential for actively controlled drug release and hyperthermia therapy using AMF. And PDM which has potential for actively controlled drug release using ultrasound|마이크로로봇은 마이크로 사이즈, 최소 침습성, 정밀한 무선 제어 능력으로 인해 다양한 의공학 기술에 적용 가능한 미래의 유망한 도구로 떠오르고 있다. 표적 치료 는 마이크로 로봇을 사용하여 마약, 세포, 단백질, 열을 특정 위치에 정확하게 전달하는 다양한 마이크로 로봇 응용 프로그램의 응용 프로그램 중 하나 이 다. 생체 내 표적 전달 응용을 위해 마이크로 로봇을 사용하기 위해서는 사용 후 불필요한 영향을 피하기 위해 생체 적합성과 생분해 성이 있어야한다. 또한 비활성 제품의 활성 조절 방출은 부작용을 줄이고 임상 효율성을 극대화하는 데 중요 하 다. . 분해 가능한 고열 마이크로로봇 ( DHM) 을 3 차원 나선 구조로 제작하여 약물 전달, 방출 고열 치료를 능동적으로 제어 할 수 있다. 생 분해 가능한 PEGDA 와 PETA 로 이루어져 있으 며 자성 Fe3O4 나노 입자 와 항암제를 (5- FU) 함유하고있다. 이광자 광경화 시스템을사용하여 정교한 3 3 차원 마이크로형상으로 제작가능하다. . 마이크로로봇의 구동 은 전자기 작동 시스템에 의해 생성 된 회전 자기장 (RMF) 에 의해 원격으로 정확하게 제어되었다. 약 물을 내재하고 있지 않는 DHM 은 고열 효과 인 교류 자기장 하에서 온도를 상승시킴으로써 암세포의 생존력을 감소시켰다 . 5-FU 는 AMF 에 의해 통제 된 정상, 고 버스트 및 일정 방출 모드에서 제안 된 DHM 으로부터 방출되었다. 마지막으로, 정상 및 고 버스트 방출 모드에서 M DHM 으로부터의 활성 조절 약물 방출은 in- - vitro 환경에서의 세포 생존율의 감소로 이어졌 다. 세포 생존율의 감소는 정상 발작 모드보다 높은 발화에서 더 큰 크기였다. . 또한, 나는 초음파를 사용하여 약물 방출을 제어하기위한 다공성 분해성 마이크로 로봇 (PDM) 을 개발했다. 기본 구성은 이전의 M DHM 과 동일하지만, PDM 의 구조는 다공성 구조에 따라 다르므로 초음파 제어 약물 방출 효율을 높일 수 있 다 . 5-FU 는 초음파에 의해 제어되는 정상 모드, 고온 버스트 모드 및 일정 모드 모드에서 제안 된 M PDM 에서 방출되 었 다. 그리고 그들의 치료 효과는 세포 생존력 테스트에 의해 확인되었으며, 이는 각 방출 형태 사이에 유의 한 세포 감소 차이를 보여 주었 다. . 요약하면, 나는 두 종류의 생분해성 마이크로 로봇을 개발했다M . DHM 은 AMF 를 이용한 활성 조절 약물 방출과 고열 치료가 가능 하 다. 그리고 PDM 은 초음파를 이용한 약물 방출 가능성이 있다. 이 연구 에서 개발한 마이크로로봇을 사용한 표적 약물 전달 기술과 외부자극을 사용한 약물 방출 조절 기술은 앞으로 마이크로로봇연구와 표적 약물 전달 기술에 새로운 방향을 제시할 것으로 생각된다. .
Table Of Contents
1. INTRODUCTION 1 1.1 Background 1 1.2 Research trend or related research 3 1.2.1 Biodegradable microrobot 4 1.2.1.1 PEGDA based microrobot 4 1.2.1.2 GelMA basse microrobot 5 1.2.1.3 PLGA based microrobot 6 1.2.2 Drug delivery microrobot 7 1.2.2.1 Drug delivery microrobot for retinal 7 1.2.2.2 pH responsive microrobot for targeted drug delivery 8 1.2.2.3 Macrophage based microrobots for targeted cancer therapy 9 1.2.3 Controlled drug release 10 1.2.3.1 Drug release mechanism of polymer platform 10 1.2.3.2 Controlled drug release using thermal stimuli 11 1.2.3.3 Controlled drug release using ultrasound stimuli 15 1.2.4 Magnetic hyperthermia 15 1.2.4.1 Mechanism of magnetic hyperthermia 15 1.2.4.2 Application of magnetic hyperthermia 17 1.2.5 Magnetic manipulation of microrobot 19 1.2.5.1 Propelled in low Reynold’s number environment 19 1.2.5.2 Magnetic actuation 20 1.3 Objective of research 21 2. MATERIALS AND FABRICATION 24 2.1 Materials 24 2.1.1 PEGDA 24 2.1.2 5-FU 25 2.2 Design and fabrication of microrobots 26 2.2.1 Fabrication of microrobots 26 2.2.2 Magnetization of microrobots 30 2.2.3 Drug loading capacity of microrobots 31 2.2.4 Degradation of the microrobots 32 3. Magnetic actuation of microrobots 35 3.1 Magnetic actuation systeMaster 35 3.1.1 Electromagnetic actuation systeMaster for microrobot’s manipulation 35 3.1.2 Magnetic actuation systeMaster for magnetic hyperthermia 36 3.2 Magnetic manipulation of microrobots using rotating magnetic field 37 3.3 Hyperthermia using the alternating magnetic field 42 4. In-vitro drug release test 46 4.1 Drug release from DHM 46 4.2. Drug release from PDM 50 5. In-vitro cell viability test of microrobots 57 5.1 In-vitro test for DHM hyperthermia 57 5.2 In-vitro test for DHM mediated drug release 60 5.3 In-vitro test for PDM mediated drug release 64 6. Conclusion 70 7. Future work 72 REFERENCES 73 요약문 87
URI
http://dgist.dcollection.net/common/orgView/200000220291
http://hdl.handle.net/20.500.11750/10458
DOI
10.22677/thesis.200000220291
Degree
Master
Department
Department of Robotics Engineering
University
DGIST
Related Researcher
  • Author Choi, Hongsoo Bio-Micro Robotics Lab
  • Research Interests Micro/Nano robot; Neural prostheses; MEMS; BMI; MEMS/NEMS; BioMEMS; MEMS 초음파 트랜스듀스; 인공와우
Files:
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Collection:
Department of Robotics EngineeringThesesMaster


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