Induction of Prlr in response to traumatic stress and its implications for cognitive impairment

Abstract

해마 치아이랑은 스트레스에 의한 부적응적 변화에 취약한 영역입니다. 특히 가소성에 대한 변화는 주요 우울 장애나 외상 후 스트레스 장애와도 관련이 깊습니다. 주요 우울 장애나 외상 후 스트레스 장애 환자들은 노년에 치매나 인지기능 장애를 경험할 위험성이 크다고 알려져있습니다. 그러나 외상 후 스트레스가 해마 치아이랑의 이질성에 어떻게 영향을 주는지는 알려진 바 거의 없습니다. 본 연구에서는 단일세포 전사체 분석 기법을 사용하여 해마 치아이랑의 다양한 하위세포군이 가지는 이질성에 외상 후 스트레스가 끼치는 잠재적인 영향을 조사했습니다. 본 연구에서는 스트레스에 대한 실험동물 모형 중 하나인 학습된 무기력 모델에서 단일 세포 단위 이질성에 대한 전경을 비교했습니다. 놀랍게도, 외상 후 스트레스에 노출된 그룹 중에서 스트레스에 취약한 개체에서만 새로운 과립세포 아형이 형성됐습니다. 이어서 진행된 차등발현 유전자 분석과 제자리부합법 분석에서는 프로락틴 수용체가 병리학적으로 변형된 과립세포 아형의 표지자임을 밝혔습니다. 스트레스에 의해 새롭게 유도된 과립세포 아형은 해마 치아이랑 세포의 신경 활성을 감소시키며 이에 따라 공간에 대한 학습과 기억 능력 손상이 유도됐습니다. 결과적으로 본 연구는 외상 후 스트레스에 의해 새롭게 유도된 치아이랑 아형이 해마 네트워크 내에서 부적응적 변화를 일으키며 이에 따라 인지기능 장애를 유발한다고 주장합니다.

핵심어: 외상 후 스트레스, 치아이랑, 이질성, 프로락틴 수용체, 인지기능|The hippocampal dentate gyrus (DG) is vulnerable to stress-induced maladaptive changes in brain plasticity, which are associated with major depressive disorder (MDD) and post-traumatic stress disorder (PTSD). Individuals with MDD and PTSD face an increased risk of developing dementia or cognitive impairment later in life. However, the impact of traumatic stress on DG cellular heterogeneity remains unclear. Here, we aimed to investigate the potential effects of traumatic stress exposure on cellular heterogeneity within distinct neuronal subtypes of DG using single nuclei RNA-sequencing (snRNA-Seq) analysis. We compared the overall landscapes of single-cell heterogeneity patterns within the LH models. Remarkably, inescapable stress exposure led to de novo induction of a novel granule cell (GC) subcluster, observed exclusively in stress-susceptible mice. Subsequently, through differential expression gene (DEG) analysis and in situ hybridization assays, Prolactin receptor (Prlr) emerged as a marker gene enriched in the pathologically altered GC cluster, showing a correlation with reduced neuronal activity of DG and abnormal spatial learning and memory tasks. Collectively, our findings support a model that traumatic stress induces the dysregulation of GC heterogeneity, providing a novel mode of maladaptive changes in the hippocampal network during the onset of cognitive impairment.

Keywords: Traumatic stress, Dentate gyrus, heterogeneity, Prolactin receptor, spatial memory