PIEZO acts in an intestinal valve to regulate swallowing in C. elegans

Abstract

Sensations of the internal state of the body play crucial roles in regulating the phys- iological processes and maintaining homeostasis of an organism. However, our under- standing of how internal signals are sensed, processed, and integrated to generate appro- priate biological responses remains limited. Here, I show that the C. elegans PIEZO chan- nel, encoded by pezo-1, regulates food movement in the intestine by detecting food accu- mulation in the anterior part of the intestinal lumen, thereby triggering rhythmical move- ment of the pharynx, referred to as the pharyngeal plunge. pezo-1 deletion mutants exhibit defects in the pharyngeal plunge, which is rescued by PEZO-1 or mouse PIEZO1 expres- sion in a single isolated non-neuronal tissue of the digestive tract, the pharyngeal-intestinal valve. Genetic ablation or optogenetic activation of this valve inhibits or induces the phar- yngeal plunge, respectively. Moreover, pressure built in the anterior lumen of the intestine results in a pezo-1-dependent pharyngeal plunge. These findings illustrate how interocep- tive processes in a digestive organ regulate swallowing through the PIEZO channel, providing insights into how interoception coordinates ingestive processes in higher ani- mals, including humans.|신체 내부 상태의 감각은 생리적 과정 조절과 유기체의 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. 그러나 내부 신호가 어떻게 감지되고 처리되며, 통합된 신호가 적절한 생물학적 반응을 생성하는지에 대한 이해는 여전히 제한적이다. PIEZO 채널은 세포막에 존재하는 기계감각성 이온 채널로, 물리적 자극에 반응하여 이온의 통로 역할을 하며, 촉각, 통각, 혈압 감지 등 다양한 생리적 기능에 관여한다. 대부분의 척추동물은 PIEZO1과 PIEZO2의 두 가지 채널 동형체를 가지고 있는 반면, 예쁜 꼬마 선충과 초파리는 단일 PIEZO 상동체를 가지고 있어 이 채널의 기본적인 기능 연구에 적합하다. 본 연구자는 비교적 간단한 모델 동물인 예쁜 꼬마 선충을 활용하여, 예쁜 꼬마 선충의 PIEZO 채널인 PEZO-1의 기능 연구를 수행하였다. 예쁜 꼬마 선충(Caenorhabditis elegans)은 해당 연구에 있어 이상적인 모델 시스템을 제공한다. 첫째, 이 생물의 투명한 체벽은 소화관의 움직임을 실시간으로 관찰할 수 있게 해주며, 형광 표지 된 단백질의 발현과 위치를 생체 내에서 직접 추적할 있다. 둘째, 잘 확립된 유전학적 도구들과 짧은 세대 시간은 신속한 유전자 조작과 분석에 용이하다. 셋째, 단 959개의 체세포로 이루어진 단순한 해부학적 구조에도 불구하고, 포유류와 상동성을 가진 많은 유전자들을 보유하고 있어 진화적으로 보존된 메커니즘을 연구하기에 적합하다. 특히 소화관 시스템의 기본적인 구조와 기능이 고등 동물과 유사하여, 얻어진 결과를 보다 복잡한 시스템에 적용할 수 있다는 장점이 있다. 본 연구자는 형광 표지 된 pezo-1 유전자 프로모터를 통해 예쁜 꼬마 선충의 인두- 장 밸브 (PI valve)에서 pezo-1 유전자가 발현됨을 확인하였다. 인두-장 밸브는 인두와 장 사이에 위치하며 6개의 세포가 모여 밸브 모양을 형성하는 기관으로, 음식의 이동을 조절하는데 역할 할 것이라고 예상되는 장기(Organ) 였으므로 섭식 행위를 관찰했다. pezo-1 유전자 결실 돌연변이체에서 장 앞부분에서 음식물의 축적과 장의 앞부분에 음식이 축적됨에 따라 발생하는 리드미컬한 운동인 '인두 수축 (Phar-yngeal plunge)'의 결함을 확인하였다. 장 앞부분 음식 축적과 인두 수축의 결함이 인두-장 밸브에서의 PEZO-1 또는 포유류의 상동 유전자인 PIEZO1의 발현으로 회복된다는 것을 확인하였다. 또한, 선행 연구에서 PIEZO 채널의 작용제로 알려진 Yoda1을 예쁜 꼬마 선충에 노출시켰을 때, 인두 수축이 상대적으로 감소되는 현상을 확인하여 Yoda1이 예쁜 꼬마 선충의 PEZO-1도 조절할 수 있는 가능성을 보았다. 이 결과들은 인두-장 밸브에서의 PEZO-1가 인두 수축의 조절에 필수적임을 보여주며, 더불어 PIEZO 채널의 기계 감각 기작이 예쁜 꼬마 선충을 포함하여 기능이 진화적으로 보존되어 있음을 시사한다. 이와 더불어, 인두 수축시에 인두-장 밸브에서의 칼슘 활성이 유도되는 것을 관찰하였고, 이 결과를 바탕으로 광유전학적 실험을 통해 인두-장 밸브의 활성화가 인두 수축을 직접적으로 유도하며, 장 앞 부분의 음식 축적을 해소하는데 역할 함을 입증하였다. 특히 주목할 만한 것은 장의 앞부분에서 발생하는 압력이 PEZO-1채널 의존적인 인두 수축을 유도한다는 결과와 예쁜 꼬마 선충의 AWC 신경세포에 PEZO-1의 이소성 발현이 예쁜 꼬마 선충의 머리 움직임의 따른 AWC의 활성을 조절할 수 있음을 확인했다는 점이다. 이는 예쁜 꼬마 선충의 PEZO-1채널도 포유류의 PIEZO채널과 같이 유사하게 기계적 자극을 감지하여 세포를 활성화할 수 있음을 의미한다. 이러한 인두-장 밸브의 PEZO-1에 의해 매개되는 인두 수축은 머리·목 근육 수축에 의해서 일어나며, 이 과정에서 세로토닌, 아세틸콜린, 도파민, 글루타메이트와 같은 시냅스 소포 (Synaptic vesicle)가 관여하는 신경계 조절이 필수적임을 확인하였다. 이러한 발견들은 소화 기관에서의 내 감각 과정이 어떻게 삼킴을 조절하는지에 대한 새로운 통찰을 제공한다. 예쁜 꼬마 선충에서 얻은 이러한 기초적인 이해는 인간을 포함한 고등 동물의 섭취 과정 조절 메커니즘을 이해하는 데 중요한 기반이 될 것이며, 이는 소화관 운동 장애나 섭식 장애와 관련된 치료법 개발에도 잠재적인 함의를 가질 것이다.