The studies on pharmacodynamics of levodopa-induced dyskinesia and dopaminergic control of memory flexibility

Abstract

도파민 (DA)은 우리 뇌에서 생성되는 신경 전달 물질의 일종으로, 자극의 유형에 따라 도파민은 독특한 뇌 회로를 통하여 신체 기능을 조절합니다. 이러한 도파민 회로의 기능 장애는 도파민 관련 질병의 발병과 진행을 초래할 수 있습니다. 첫 번째 파트에서는 도파민 동역학을 모니터링 하기 위한 첨단 신경과학 도구를 공동 연구자들과 함께 개발했습니다. 도파민의 정밀한 모니터링은 뇌 기능을 이해하고 파킨슨병(PD), 조현병, 중독 등 도파민 연관 신경질환의 치료법을 발견하는 데 중요합니다. 우리는 높은 도파민 민감도, 선택성, 생체적합성을 가진 새로운 DA 감지 도구를 개발하였고, 이를 통해 설치류 파킨슨병 모델에서 도파민 동역학을 성공적으로 모니터링했습니다. 또한, 생체 내 고속주기성 전압측정법 (FSCV)에 사용되는 새로운 분석 도구인 2차 유도 기반 배경 드리프트 제거 (SDBR)를 개발했습니다. 표준 FSCV는 화학적 흡착으로 인한 배경 충전 전류 축적으로 인해 빠른 도파민 동역학(분 단위의 변화)을 측정하는 유용한 도구입니다. 그러나 도파민 시스템을 이해하려면 긴 시간 범위(분에서 시간)에 걸친 도파민 동역학 모니터링 또한 필요합니다. 이 기술을 사용하여 생체 내에서 도파민의 변화를 짧은 시간에서부터 긴 시간까지 성공적으로 측정했습니다. 나아가 이 도구를 쥐의 반구성 파킨슨병 모델에 적용하여 레보도파 유도 운동이상증 (LID) 발병과 도파민 동역학 간의 관계를 밝혔습니다. 급성 레보도파 투여 후 도파민의 증가는 초기 파킨슨병 모델에서는 느리고 미미했으나, 레보도파 운동이상증 모델에서는 훨씬 빠르고 높게 증가했습니다. 또한, 레보도파 운동이상증 모델에서의 급속한 도파민 유도는 운동이상 회전 행동과 강한 양의 상관관계를 보였습니다. 두 번째 파트에서는 해마 치아 이랑의 도파민 수용 뉴런이 맥락 학습에 미치는 역할을 탐구했습니다. 해마는 일화적 기억 형성에 중요한 역할을 하지만, 정보가 다른 강도의 기억으로 저장되는 방식은 알려지지 않았습니다. 리포터 마우스 라인과 역행성 아데노관련바이러스 (AAV)를 사용하여 청반 영역이 치아 이랑으로 도파민을 분비할 수 있음을 확인했습니다. 치아 이랑은 해마 회로의 정보 유입 지점입니다. 또한, 치아 이랑 과립세포 (GCs)와 모시세포 (MCs)가 각각 도파민 수용체 1 (D1)과 2 (D2)를 발현함을 확인했습니다. 화학유전학적 억제와 조직학적 검증 기법을 포함한 능동 장소 회피 패러다임을 통해 모시 세포가 맥락 기억 형성에 미치는 역할을 발견했습니다. D2를 발현하는 모시세포는 맥락 기억 유연성에 독특한 역할을 가집니다. Drd2 억제 실험 결과, 모시세포 활동 증가로 인해 기억 유연성이 감소했으며, 화학유전학적 억제 실험에서는 행동 유연성의 촉진이 나타났습니다. 또한 생체 내 실시간 칼슘 이미징 기법을 통하여, 모시세포가 맥락 기억 과정에서 그들의 활성을 조절함으로써 유연한 기억 형성 조절을 할 수 있음을 확인하였습니다. 요약하자면, 박사 과정 동안 생체 내에서 활용 가능한 도파민 센싱 도구를 개발하고 이를 파킨슨병 동물 모델에 적용하여 약물 투여 후 긴 시간 동안 변화하는 도파민 패턴이 레보도파 운동이상증와 밀접한 연관이 있음을 확인하였습니다. 또한 해마 치아 이랑 내의 D2-발현 모시세포가 혐오 맥락 기억 학습에서의 역할을 규명했습니다. 이 연구들은 파킨슨병 및 알츠하이머병과 같은 기억 장애 치료를 위한 잠재적 치료 표적의 기전 이해에 중요한 연구가 될 수 있을 것입니다.|Dopamine (DA) is a type of neurotransmitter that is produced in our brain. Depending on the types of stimuli, DA modulates body functions via unique DA pathways. Malfunction of each pathway causes DA-related disease onset and its progression. In the first part, I developed advanced neuroscience tools to monitor DA dynamics in multidisciplinary collaboratory projects. Precise monitoring of DA is important for understanding brain function and discovering treatment for DA-related neurological disorders, such as Parkinson’s disease (PD), schizophrenia, and addiction. We developed a new DA sensing tool which has high DA sensitivity, selectivity, and biocompatibility. Using these tools, we successfully monitored DA dynamics in vivo rodent PD model. Furthermore, we also developed a new analysis tool for in vivo fast-scan cyclic voltammetry (FSCV), which is called second-derivative-based background drift removal (SDBR). Standard FSCV is a useful tool for measuring phasic DA dynamics (changes in sub-minutes range) because of the accumulation of background charging current by chemical adsorption. However, to understand DA system, monitoring of tonic DA dynamics (changes in minutes to hour range) is also critical. Using this technique, we measured tonic and phasic change of DA in vivo. Furthermore, we applied this tool to mouse hemi-PD model to reveal the relationship between levodopa-induced dyskinesia (LID) onset and DA dynamics. We found increased tonic DA levels following acute levodopa administration were slow and marginal within the naïve PD model. However, these levels increased faster and higher in the LID model. Also, this rapid DA induction in LID has a strong positive correlation with dyskinetic rotation behavior. In the second part, I explored the role of dopaminoceptive neurons in the hippocampal dentate gyrus for contextual and spatial memory. Despite significant role of dopamine in the memory process in the hippocampus, it remains unclear how each type of dopaminoceptive neurons responds to the environmental novelty and further involves in contextual and spatial learning. In the dentate gyrus (DG), dopamine receptor 1 (D1) is expressed in the selective subpopulation within granule cells (GCs), whereas dopamine receptor 2 (D2) is highly enriched in the hilar mossy cells. Using reporter mouse line and retrograde adeno-associated virus (AAV), I identified locus coeruleus (LC), but not ventral tegmental area (VTA) sends axonal projections into the dentate gyrus (DG), a gateway for cortical input to the trisynaptic circuit of the hippocampus. Using active place avoidance (APA) paradigm with chemogenetic inhibition and histological validation technique, MCs, which express D2, have a distinct role in contextual memory flexibility. The results of the Drd2 knockdown experiment showed decreased memory flexibility via increased MC activity. In contrast, chemogenetic inhibition experiments show facilitation of behavioral flexibility. And in vivo calcium imaging of MCs experiment identified that MCs tuned their activity along the learning process to achieve flexible memory regulation. In summary, during my Ph.D. course, I developed advanced in vivo DA sensing tools and its application to identify the altered signature of striatal DA dynamics underlying LID in PD which reveals long-range tonic DA dynamics following drug administration. Also, I demonstrated the role of hippocampus dentate gyrus dopaminoceptive neurons, especially D2-expressing MCs in aversive contextual memory learning. These studies provide valuable insights into the mechanisms underlying potential therapeutic targets for treating PD and memory impairment.