Gene knock-down simulation for de novo target screening in disease using generative models

Abstract

질병의 타겟 연구는 생명과학 및 약물개발의 중요한 과정입니다. 타겟의 구조 예측, 타겟-약물 상호작용 예측, 약물 전달 체계 등과 같은 타겟 탐색 이후 약물개발에서 적용가능한 혁신 기술들이 등장함에 따라 타겟 탐색의 중요성은 그 어느 때보다 높아졌습니다. 질병 타겟 연구에서의 혁신은 오믹스 데이터의 심층적 이해와 활용을 통해 이루어질 수 있습니다. 오믹스는 생명과학에서의 총체적인 접근 방식으로, 완전히 활용되지 않은 잠재적 정보를 기저에 보유하고 있습니다. 오믹스 데이터의 고차원적 특성은 기존 방법론과 인간의 직관만으로는 그 잠재력을 충분히 활용하고 질병 발생 과정과 같은 생물학적 상호작용을 완전히 해석하는 데 한계가 있습니다. 이러한 도전 과제를 해결하기 위해서는 새로운 방법론이 필요하며, 적절한 방법론은 데이터 활용의 규모와 효율성을 비약적으로 확장하여 생물학적 과정에 대한 심층적인 이해를 가능하게 합니다. 오믹스 데이터를 보다 잘 통합하고 해석할 수 있는 도구를 개발함으로써, 생명과학 연구 및 치료 혁신의 진보를 이끌어낼 수 있습니다. 이전 연구에서는 오믹스 생성 인공지능이 중간시점 데이터를 생성하여 오믹스 데이터의 잠재 정보를 포착할 잠재력을 보여주었으며, 그 결과는 기존의 생물학적 연구와 부합하면서도 전통적 분석 방식과 원활하게 통합될 수 있음을 시사하였습니다. 이를 바탕으로 우리는 질병 타겟 연구에 특화된 오믹스 생성 모델의 활용성과 응용 범위를 확장하는 고도화된 프레임워크를 제시합니다. 우리는 오믹스 생성 모델과 타겟 녹다운 시뮬레이션을 제안하며 데이터셋, 모델, 분석 각각의 영역에서 진보를 이루고자 하였습니다. 본 연구에서는 각 영역에서의 개선 사항을 구현하고 검증했으며, 다수의 질병 연구를 통해 이 방법의 효과성을 입증했습니다. 이러한 세부 연구에는 코카인 중독에서 중간시점 신호전달 경로의 발견, 전립선 암의 de novo 타겟 스크리닝 및 검증, 간암과 알츠하이머 병에 대한 새로운 타겟 기반 약물 재창출, 알츠하이머 병의 유전자형 특이적 전사체 생성이 포함되며, 모두 기존의 연구결과와 잘 일치하였습니다. 이러한 연구 결과는 본 방법의 정확성과 효과성을 입증하며, 향후 연구 응용 가능성에 대한 기대감을 높입니다.|The study of disease targets is an essential step for biological science, particularly in pharmaceutical processes. As innovative technologies emerge in each step that follows target screening - such as target structure prediction, target-drug interaction prediction, and drug delivery systems - the importance of target screening has reached unprecedented levels. Innovations in this area have the potential to accelerate the entire process of biological research and drug development. Innovation in disease target study can be driven by a deeper understanding and utilization of omics data— a holistic approach in biological science that contains vast, untapped information. The high-dimensional nature of omics data presents a challenge, as conventional methods and human perception struggle to fully harvest its potential and interpret the complex interactions of biological entities within processes such as disease pathogenesis. Addressing this challenge requires de novo methods that expand our analytical reach, enabling unprecedented scale and efficiency in data utilization. By developing new tools to better integrate and interpret omics data, we can significantly advance our insights into biological processes, driving progress in both research and therapeutic innovation. In previous study, omics generative AI demonstrated its potential for capturing underlying information of omics data by generating intermediate data, which was not only aligned with previous biological research but also could be seamlessly integrated with traditional approaches. Based on this, we present an advanced framework to expand the utility and application of omics generative models in biological science, specifically for disease target study. We introduce an omics generative model paired with a target knockdown simulation, focusing on three primary domains: the dataset, the model and the analytic method. We implemented and validated enhancements across these domains, demonstrating the method’s efficacy through multiple disease studies. This includes revealing discovering intermediate pathways in cocaine addiction, enabling de novo target screening and validation for prostate cancer, repositioning drugs based on novel targets for liver cancer and Alzheimer’s disease, and generating genotype-specific transcriptomes for Alzheimer’s disease, all of which aligned well with existing biological knowledge. These findings validate the method’s accuracy and efficacy, highlighting its promise for future research applications. Keywords: Disease target, Omics data, Generative artificial intelligence, Cancer, Alzheimer’s disease