Validation of the MAM Mouse Model for Schizophrenia: Neuroanatomical and Behavioral Correlations with Human Symptoms

Abstract

Schizophrenia is a complex neurodevelopmental disorder characterized by positive, negative, and cognitive symptoms. The methylazoxymethanol acetate (MAM) model has emerged as a valuable tool for studying the neurodevelopmental aspects of schizophrenia. This study aimed to validate and compare different MAM administration protocols (10 mg/kg×3, 25 mg/kg, and 26 mg/kg) in mice by examining neuroanatomical, cellular, and behavioral alterations. MAM-treated mice exhibited significant reductions in brain weight and disrupted hemispheric asymmetry, consistent with neuroanatomical findings in schizophrenia patients. Histological analyses revealed reduced parvalbumin-positive interneurons in the prefrontal cortex and altered dendritic morphology in hippocampal CA1 neurons, paralleling post-mortem findings in schizophrenia. Behavioral assessments demonstrated impaired sensorimotor gating and cognitive flexibility, with the 10 mg/kg×3 group showing particularly robust deficits in reversal learning tasks. Our findings validate the MAM mouse model's ability to recapitulate key anatomical and behavioral features of schizophrenia, with different administration protocols producing distinct phenotypes. This study provides a comprehensive comparison of MAM protocols and establishes their utility for investigating specific aspects of schizophrenia pathophysiology.

Keywords: Schizophrenia, Methylazoxymethanol acetate (MAM), Reversal learning, Bayesian inference, Q- learning| 조현병은 전 세계 인구의 약 0.32%가 앓고 있는 심각한 신경 발달 장애로 환각, 망상과 같은 양성 증상과 감정 표현 감소, 사회적 위축과 같은 음성 증상, 그리고 인지 기능 저하를 보인다. 본 논문은 조현병의 신경 발달학적 동물 모델인 Methylazoxymethanol acetate (MAM)을 주사하여 유도하는 마우스 모델의 프로토콜을 검증하고 비교 분석을 다룬다. 본래 rat에서 시작한 연구로 임신 날짜와 투여량을 조절하는 것이 현 모델의 연구 동향이다. 10 mg/kg의 MAM을 임신 15, 16, 17일 차에 한 번씩 주사하는 방식과 25 또는 26 mg/kg을 임신 16일 차에 한 번 주사하는 프로토콜이 있으며 각각의 그룹이 해부학적으로 어떤 차이가 있는지 밝힌다. 더 나아가 인지에 차이가 있는지 확인하기 위해 Prepulse Inhibition (PPI) 실험과 lever press를 이용한 두 종류의 reversal learning을 수행한다. MAM 처치 그룹에서 대조군 대비 유의미한 뇌 무게 감소를 확인했으며 정상적으로 나타나는 좌우 반구의 비대칭성이 소실되었다. 전전두엽과 해마에서 파브알부민 세포의 감소를 확인하였으며 이는 조현병 환자의 연구 결과와 일치한다. 골지 염색을 통해 해마 CA1 영역의 피라미달 신경세포에서 수상돌기 형태 변화를 관찰함으로써 3차 가지의 복잡도가 현저히 감소함을 확인하였다. 행동 실험에서는 감각 운동 게이팅(sensorimotor gating) 장애와 인지적 유연성의 저하가 관찰되었다. 통계적 유의를 판단할 수 있는 표본을 가진 10 mg/kg 3회 투여 그룹에서 위치와 확률 기반의 역전 학습 과제 수행 시 대조군과 다른 행동 전략을 취함을 밝혀냈다. 위치 기반의 역전 학습에서는 베이지안 계산을 적용하여 매 시도에서 어떤 전략을 취했는지 분석함으로써 승-유지 (win-stay) 전략을 대조군에 비해 적게 시도함을 확인했다. 확률 기반의 과제에서는 강화학습 중 하나인 Q-learning 모델을 사용하여 파라미터를 확인한 결과, 낮은 베타 값과 높은 델타 값을 확인하였고 이는 무작위적 탐색 전략과 보속성 행동을 취함을 시사한다. 본 연구는 MAM 마우스 모델이 조현병의 주요 해부학적, 세포학적, 행동학적 특징을 재현함을 확인하였으며, 각기 다른 투여 프로토콜이 특징적인 표현형을 유도함을 밝혔다. 이는 조현병의 병태생리 연구와 치료제 개발을 위한 전임상 연구에 있어 MAM 모델의 유용성을 입증하는 결과이다.