Adenosine signaling mediated by tanycytic translocator protein 18 kDa (TSPO) deletion in the regulation of energy homeostasis

Abstract

Tanycytes are a pivotal component of the hypothalamic network that controls energy homeostasis. Despite their importance, the regulatory mechanisms governing tanycyte– neuron interactions in response to metabolic signals remain unexplored. Herein, I report that adenosine signaling between tanycytes and AGRP/NPY neurons is crucial for tanycytic metabolic regulation mediated by translocator protein 18 kDa (TSPO). Tanycyte-specific Tspo knockout mice displayed reduced food consumption and weight loss associated with the downregulation of Agrp and Npy expression under high-fat diet feeding. Tspo-deficient tanycytes had elevated levels of intracellular ATP, which was released via connexin 43 hemichannels and extracellularly converted into adenosine by tanycytic ectonucleotidases. The adenosine signal was perceived by adenosine A1 receptors on adjacent AGRP/NPY neurons, reducing ERK phosphorylation, which in turn downregulated Agrp and Npy expression. These findings underscore the anorexic role of adenosine as a gliotransmitter in the intricate communication between tanycytes and neurons for regulating appetite and body weight.|시상하부는 에너지 항상성 유지에 핵심적인 역할을 하는 신경 회로들이 존재하는 뇌 영역으로, 섭식 행동 및 에너지 대사 조절 중추로 알려져 있다. 특히, 시상하부 궁상핵 (Arcuate nucleus)에 위치한 Agouti-related peptide (AGRP)/Neuropeptide Y (NPY) 발현 신경세포는 활성화되면 음식 섭취를 유도한다. 최근 연구에서는 시상하부 제 3 뇌실벽을 따라 존재하는 특수한 아교세포 유형인 띠뇌실막세포 (tanycytes)가 뇌실 주변 환경으로부터 대사 관련 정보를 감지하고, 이를 신경세포에 전달함으로써 대사 조절에 기여한다는 점에서 주목받고 있다. 하지만 띠뇌실막세포가 대사 신호에 반응하여 신경세포와 상호작용하는 조절 기전이 아직 충분히 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 띠뇌실막세포 특이적으로 Translocator protein 18 kDa (TSPO) 의 발현을 유전적으로 제거한 마우스 모델 (TanTspo cKO mice)을 활용하여, TSPO 결손이 Arcuate nucleus에 존재하는 AGRP/NPY 신경세포로 전달되는 아데노신 (adenosine) 신호를 통해 식욕 조절에 어떤 영향을 미치는지를 분석하였다. TanTspo cKO mice는 고지방 식이 조건에서 음식 섭취량 감소 및 체중 감소, 에너지 소비가 증가하는 대사 표현형을 나타났으며, 이와 함께 식욕 촉진 신경펩티드인 Agrp와 Npy 발현이 유의미하게 감소하였다. 기전적으로는, Tspo가 결손된 띠뇌실막세포에서 증가한 세포 내 ATP 가 connexin 43 헤미채널을 통해 방출된다는 것을 확인하였다. 방출된 ATP는 띠뇌실막세포의 세포막에 존재하는 외부 뉴클레오타이드 분해효소에 의해 세포 외 공간에서 adenosine으로 전환되며, 이렇게 전환된 adenosine 은 인접한 AGRP/NPY 신경세포의 아데노신 A1 수용체에 신호 전달되어 AGRP/NPY 내의 ERK 인산화를 억제하였다. 이러한 ERK 인산화 억제는 결과적으로 Agrp와 Npy 신경펩티드 발현이 감소하여 식욕 감소 행동과 체중 감소 효과를 보였다. 본 연구는 띠뇌실막세포와 시상하부 신경세포 간 복잡한 상호작용에서 신경아교전달물질로서의 adenosine이 식욕과 체중을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 강조하며, 이는 띠뇌실막세포와 신경세포 간의 상호작용에 대한 이해를 도와 향후 대사질환의 치료를 위한 신경교세포 표적 전략 개발에 기초 자료를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.