Cited time in webofscience Cited time in scopus

Full metadata record

DC Field Value Language
dc.contributor.advisor Seong-Woon Yu - Nam, Hyeri - 2018-03-14T02:03:34Z - 2018-03-14T02:03:34Z - 2018 -
dc.identifier.uri en_US
dc.identifier.uri -
dc.description.abstract Autophagy is an essential intracellular degradation process for turnover of proteins and organelles. Recently autophagy also plays important roles in immune system. Deficits of au-tophagy in innate immune systems are related with many inflammatory diseases including neurodegenerative disorders. Various immune triggers activate autophagy in innate immune cells including macrophages. Microglia are the resident macrophages in the central nervous system. However, the detailed mechanisms of autophagy regulation by immune triggers in microglia are not well understood. Here, we found that autophagy in microglia is suppressed by lipopolysaccharide (LPS), a prototypical inflammation inducer and toll-like receptor 4 activator. The expression levels of major autophagy related genes were significantly sup-pressed in LPS-treated microglia in dose- and time- dependent manner, which is contrary to the reports in macrophages. LPS-induced suppression of microglial autophagy was mainly through the activation of PI3K/AKT pathway and following inactivation of FoxO3 transcrip-tion factor, while mTOR or MAPK pathways did not play major roles. Suppression of au-tophagy was related to impaired phagocytic degradation as shown in LC3-associated phago-cytosis (LAP) and amyloid β (Aβ) clearance in LPS-treated microglia, which were reversed by inhibition of PI3K. Taken together, our novel findings indicate the unique signaling mech-anism for regulation of microglia autophagy, and point to TLR4/PI3K/FoxO3 pathway as potential therapeutic target for microglia in brain disorders. ⓒ 2017 DGIST -
dc.description.statementofresponsibility open -
dc.description.tableofcontents 1. Introduction 5--

2. Material and methods 9--

2.1 Cell culture 8--

2.2 Acute isolation of primary microglia and peritoneal macrophages 9--

2.3 Reagents and antibodies 10--

2.4 Plasmids and transfection 10--

2.5 Immunocytochemistry 11--

2.6 LAP assay with zymosan 11--

2.7 Proximity ligation assay (PLA) 12--

2.8 Western blotting 12--

2.9 Quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) 13--

2.10 Statistical analysis 16--

3. Results 18--

3.1 Autophagy is suppressed by LPS in microglia 18--

3.2 LPS decreased the mRNA expression of autophagy-related gene (Atg) in microglia 22--

3.3 LPS-induced autophagic suppression was mediated by TLR4-dependent signaling 24--

3.4 LPS down-regulates autophagy via PI3K/Akt signaling pathway 26--

3.5 Phosphorylation of FoxO3 by PI3K/Akt suppresses autophagy in microglia 29--

3.6 LPS suppresses LC3-associated phagocytosis (LAP) and Aβ degradation 34--

4. Discussion 38--

Reference 42--

Abstract in Korean 45
dc.format.extent 50 -
dc.language eng -
dc.publisher DGIST -
dc.subject autophagy -
dc.subject microglia -
dc.subject PI3K -
dc.subject FoxO3 -
dc.subject phagocytic degradation -
dc.subject 미세아교세포 -
dc.subject 자가포식작용 -
dc.subject 신경염증반응 -
dc.title Suppression of autophagy through TLR4/PI3K/FoxO3 signaling impairs phagocytic degradation of microglia -
dc.title.alternative 미세아교세포에서 TLR4/PI3K/FoxO3 기전을 통한 자가포식작용 억제와 식작용을 통한 분해 능력 저해 -
dc.type Thesis -
dc.identifier.doi 10.22677/thesis.200000006128 -
dc.description.alternativeAbstract 미세아교세포는 중추신경계에서 면역을 담당하는 세포이며, 말초신경계의 대식세포와 비슷한 역할을 수행한다. 대식세포와 마찬가지로 미세아교세포에서도 톨유사수용체의 리간드 등에 의해서 신경염증반응이 수반된다. 기존 연구에서 다양한 신경염증반응 유도는 대식세포에서 자가포식작용을 활성화한다고 알려져 있다.
자가포식작용은 세포 내에 불필요한 단백질이나 세포소기관을 분해하는 체내 항상성 유지를 위한 필수적인 과정이다. 최근 많은 연구에서는 자가포식작용은 선천적 면역 체계에서 사이토카인 분비, 염증조절복합체 조절, 항원제시작용, 병원균 제거 등의 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다. 또한, 선천적 면역 체계에서 자가포식작용에 결함이 생기면 다양한 염증성 질환과 퇴행성 질병에 연관되어 있다고 알려져 있어 자가포식작용과 면역체계 사이의 중요성은 대식세포를 이
용한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 하지만 미세아교세포에서 면역반응과 자가포식작용 사이의 자세한 기전과 역할은 명확히 밝혀지지 않고 있다.
본 연구는 미세아교세포가 말초신경계의 대식세포와 반대로 신경염증반응 유도 시 자가포식작용이 억제되는 것을 발견하였고, 그에 따른 자세한 기전과 역할을 밝히고 있다. 신경염증반응을 유도하는 톨유사수용체 4 의 리간드인 지질다당류 (LPS)는 PI3K/Akt 인산화효소를 활성화하고 FoxO3 전사인자를 조절하여 자가포식작용을 억제함을 증명하였다. 이어서 자가포식작용의 억제는 미세아교세포의 식작용을 통한 분해능력을 저해시킴을 아밀로이드 베타를 이용해 증명하고
있다. 따라서, 본 연구는 미세아교세포의 자가포식작용 조절에 대한 기전을 밝히고, 증명한 미세아교세포 특이적인 기전과 역할은 알츠하이머의 발병 원인을 찾고 표적 치료를 하는 데 도움이 될 수 있으며 나아가 향후 다양한 신경염증성 질환 또는 신경 퇴행성 질병의 치료법에 기여할 가능성을 보여주고 있다.
- Master -
dc.contributor.department Brain and Cognitive Sciences -
dc.contributor.coadvisor Lee, Byung Hoon - 2018. 2 -
dc.publisher.location Daegu -
dc.description.database dCollection - 2018-01-05 -
dc.contributor.alternativeDepartment 대학원 뇌인지과학전공 -
dc.contributor.alternativeName 남혜리 -
dc.contributor.alternativeName 유성운 -
dc.contributor.alternativeName 이병훈 -
Files in This Item:


기타 데이터 / 1.93 MB / Adobe PDF download
Appears in Collections:
Department of Brain Sciences Theses Master


  • twitter
  • facebook
  • mendeley

Items in Repository are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.