Assessment of an Engineered Synthetic RNA Derived from the 5′-Untranslated Region of Mouse Gpr151 in Promoting Motor Function Recovery in a Spinal Cord Injury Model

Abstract

Protein synthesis is a fundamental requirement for neuronal regeneration. Although modulation of the PTEN/mTOR pathway has shown potential to promote axonal regrowth in the central nervous system (CNS), its therapeutic translation is hindered by age-dependent efficacy decline and potential oncogenic risks. Moreover, CNS neurons, unlike their peripheral counterparts, are embedded in a non-permissive environment that further restricts spontaneous regeneration. Here, we report a minimally invasive and scalable approach using engineered RNA derived from the 5′ untranslated region (5′UTR) of Gpr151 mRNA to enhance protein synthesis via its interaction with the RNA-binding protein CSDE1. This engineered RNA (e5’UTR) significantly promotes axonal regeneration and motor function recovery after spinal cord injury (SCI), suggesting that CSDE1-targeting RNA constructs can act as potent neuroepigenetic regulators. Unlike traditional gene editing or stem cell-based therapies, this RNA approach circumvents genome manipulation while offering translational potential for regenerative CNS medicine. Together, our findings reveal that a synthetic RNA derived from Gpr151 5′UTR can modulate CSDE1- mediated translational networks to enhance axonal regeneration and functional recovery in both CNS and PNS. This study identifies a new RNA-based regulator of neuronal plasticity and establishes a broadly applicable framework for regenerative medicine by targeting the post-transcriptional landscape of protein synthesis.|단백질 합성은 신경 재생에 있어 기본적으로 필요한 과정입니다. PTEN/mTOR 경로의 조절이 중추신경계(CNS)에서 축삭 재성장을 촉진할 수 있는 가능성을 보여주었지만, 이 접근법은 나이에 따라 효능이 감소하고 잠재적인 종양 유발 위험이 있어 치료적으로 적용하는 데 한계가 있습니다. 게다가 말초신경계와 달리, CNS 뉴런은 재생을 억제하는 비허용성 환경에 둘러싸여 있어 자발적인 재생이 더욱 제한됩니다. 본 연구에서는 Gpr151 mRNA 의 5′ 비번역 영역(5′UTR)에서 유래된 합성 RNA 를 이용해 RNA 결합 단백질인 CSDE1 과의 상호작용을 통해 단백질 합성을 촉진하는, 최소 침습적이고 확장 가능한 접근법을 제시합니다. 이 조작된 RNA(e5′UTR)는 척수 손상(SCI) 후 축삭 재생과 운동 기능 회복을 유의미하게 향상시켰으며, CSDE1 을 표적으로 하는 RNA 구조체가 강력한 신경후생유전학적 조절자로 작용할 수 있음을 시사합니다. 전통적인 유전자 편집이나 줄기세포 기반 치료와 달리, 이 RNA 기반 접근은 게놈 조작 없이 작용하며 중추신경계 재생 의학 분야에서의 전임상 및 임상적 적용 가능성을 지닙니다. 종합적으로, 본 연구는 Gpr151 의 5′UTR 에서 유래된 합성 RNA 가 CSDE1 매개 번역 네트워크를 조절하여 중추 및 말초 신경계 모두에서 축삭 재생과 기능 회복을 촉진할 수 있음을 보여줍니다. 본 연구는 새로운 RNA 기반 신경 가소성 조절자를 규명하고, 단백질 합성의 전사 후 조절 환경을 표적으로 하여 재생 의학에 광범위하게 적용 가능한 틀을 제시합니다.