A translational and multimodal study of region-specific olfactory pathology in Alzheimer’s disease

Abstract

Alzheimer's disease （AD） is characterized by progressive cognitive decline, amyloid-β （Aβ） accumulation, tau pathology, and neuroinflammatory changes, and olfactory dysfunction is frequently observed during early disease stages. However, the relationship between peripheral olfactoryassociated molecular signals and central olfactory pathology remains poorly defined. This thesis investigated region-specific AD-related pathology along the nose-brain axis, focusing on the olfactory epithelium （OE）, olfactory bulb （OB）, and olfactory cortex （OC） through an integrated analysis of nasal discharge fluid and human postmortem olfactory tissue. Nasal discharge fluid was collected from a cross-sectional cohort spanning cognitively normal individuals, preclinical AD, mild cognitive impairment （MCI）, and AD, and analyzed using enzyme-linked immunosorbent assay, ultrasensitive single-molecule array （Simoa） immunoassay, and discovery proteomics, with parallel amyloid positron emission tomography （Aβ-PET） and olfactory testing. Human postmortem OB and OC tissues across the AD continuum were examined using immunohistochemistry, morphological quantification, and co-expression network analysis. In nasal discharge fluid, Aβ42 showed the strongest association with cognitive impairment and Aβ-PET burden, suggesting that nasal Aβ42 may reflect selected amyloid-related changes across the AD continuum. In contrast, normalized nasal phosphorylated tau/total tau （pTau/tTau） and Simoa-based nasal pTau181 did not show consistent associations with clinical group, Aβ-PET burden, or olfactory performance. Exploratory proteomic analysis identified apolipoprotein E （ApoE） as a candidate AD-associated peripheral molecular signal. Postmortem analyses revealed Aβ, pTau, ApoE accumulation, and glial activation in both the OB and OC, with distinct regional patterns. The OB showed stronger coupling between microglial activation and pathological protein burden, whereas the OC showed stronger astrocyte-associated remodeling. ApoE protein accumulation was observed across olfactory regions independently of APOE ε4 genotype, suggesting that local pathological responses are not confined to genotype-defined risk. Overall, these findings support the nose-brain axis as a regionally vulnerable and translationally relevant system in AD. Nasal discharge fluid may provide selective peripheral molecular information, while central olfactory tissues reveal region-specific proteinopathy, glial activation, and ApoE-related pathology, together defining a multi-level framework for studying early AD-related vulnerability.|본 논문은 알츠하이머병에서 후각축을 따라 나타나는 영역 특이적 병리 변화를 규명하기 위해 비강 분비액 분석과 인간 사후 뇌조직 분석을 통합적으로 수행하였다. 후각상피와 연결된 비강 분비액에서는 아밀로이드 베타 42가 인지기능 저하 및 뇌 아밀로이드 침착과 가장 뚜렷한 관련성을 보였으며, 이는 비강 분비액이 알츠하이머병 진행 과정에서 일부 아밀로이드 관련 변화를 반영할 가능성을 시사한다. 반면 비강 인산화 타우 관련 지표들은 임상군 및 영상 지표와 일관된 관련성을 보이지 않아, 비강 분비액이 모든 알츠하이머병 관련 병리 과정을 동일하게 반영하지는 않음을 보여주었다. 탐색적 단백체 분석에서는 아포지단백 E가 알츠하이머병 관련 후보 말초 분자 신호로 확인되었다. 인간 사후 뇌조직 분석에서는 후각망울과 후각피질 모두에서 아밀로이드 베타, 인산화 타우, 아포지단백 E 축적 및 신경교세포 활성화가 관찰되었으나, 영역별 병리 구조는 서로 달랐다. 후각망울에서는 미세아교세포와 병리 단백질의 연결성이 두드러진 반면, 후각피질에서는 별아교세포 반응과 병리 변화의 연결성이 더 뚜렷하였다. 또한 아포지단백 E 단백질 축적은 APOE ε4 유전자형과 독립적으로 관찰되어, 국소 병리 반응이 유전자형 기반 위험에만 국한되지 않음을 시사하였다. 종합하면, 본 논문은 후각축이 알츠하이머병에서 영역 특이적으로 취약한 시스템임을 보여주며, 비강 분비액이 선택적인 말초 분자 정보를 제공할 수 있고 중추 후각 조직이 영역 특이적 병리와 신경염증 환경을 함께 드러낸다는 점에서, 후각축이 초기 알츠하이머병의 다층적 취약성을 이해할 수 있는 연구 틀임을 제시한다.