Sub-threshold Intra-Cortical Stimulation to Enhance Hebbian Plasticity in Primary Motor Cortex for Stroke Rehabilitation

Abstract

뇌졸중은 심각한 뇌 질환 중에 하나이며 발병 이후에 소수의 치료법에 의해 운동 기능을 회복하는 방법으로 질환을 완화한다. 기능적 운동 회복을 위해서 지속적인 물리치료를 병원 치료에서 수행하고 있으며, 차세대 치료법으로써 뇌에 직접적인 자극을 주는 방법을 통해 뇌의 활성화를 조절하는 방법이 연구되고 있다. 많은 연구 결과 들에서 실제로 직접 뇌자극이 뇌졸중이후 기능적 회복에 도움이 된다는 보고를 하고 있다. 하지만 이러한 접근에는 부작용이 따른다. 대표적으로, 특정 부위 이외의 자극이 이루어 짐에 따라 발생하는 예상치 못한 뇌 부위 활성화에 의한 부작용이 많이 알려져 있다. 본 연구에서는 역치 이하 전기 자극을 기반으로 부작용을 줄이고 기능적 회복을 상승시키는 연구를 소개하고자 한다. 역치 이하 자극은 일반적인 자극보다 적은 양의 전류를 흘려보내는 방법이어서 원하는 영역만 자극하기에 유리하다. 또한 역치 이하 자극은 기능적 회복에 중요한 Hebbian 가소성 메커니즘을 이용하기에 용이하다. 본 연구를 통해Spike 활성 시간차 기반 가소성 (STDP)을 이용하여 전단과 후단의 시냅스에서 Hebbian 가소성을 조절하였다. 역치 이하 자극은 Hebbian 가소성에서 중요한 역할을 하는 전단과 후단의 신경을 연결성 있게 활성화하는 비율을 올려 줌으로써 그 역할을 하는 것을 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 확인하였으며, 이때 STDP 매커니즘을 통해 시냅스에서 연결성 강화 현상이 발생함을 확인하였다. 대량의 신경 다발에 역치 이하 자극의 영향이 차이가 있으나 그 전반적인 효과는 long-term potentiation (LTP)를 불러옴을 확인 하였다. 이러한 역치 이하 자극의 효과가 직접적으로 뇌졸중 회복에 도움이 되는지 확인 하기 위하여, 뇌졸중 모델로서 널리 사용되고 있는 중뇌동맥 협착을 수행한 쥐에 역치 이하 자극을 이용한 훈련을 진행하여 그 결과를 관찰하였다. 역치 이하 자극은 꾸준한 rotarod 훈련과 함께 수행되었으며, 이를 통해 STDP효과를 향상시킬 수 있도록 하였다. 운동 분석과 조직분석, 신경 활성화 분석을 통해 가소성의 변화와 뇌졸중 회복을 관찰하였다. 그 결과로써, 역치 이하 자극과 함께 훈련을 한 쥐 그룹에서 더 나은 운동 기능 향상이 관찰되었고, 손상된 뇌 영역 부근에서 신경돌기의 활발한 증가가 확인되었다. 이때에 손상된 뇌 영역의 크기는 역치 이하 자극에 의해서 영향을 받지 않는 것으로 확인 되었다. 추가적으로 역치 이하 자극에 노출된 신경들의 활성화가 운동 회복의 경과와 높은 상관성을 갖는 것을 확인 하였다. 이를 통해 본 논문에서 주장하는 바와 같이 역치 이하 자극을 통해 가소성의 변화가 발생하고, 그 가소성의 변화를 통해 기능적 회복이 이루어 짐을 증명할 수 있었다. 본 연구를 통해 추가적으로 역치 이하 자극을 통한 회복기간 중 서로 다른 시기에 신경 활성화 정도가 변화하는 것을 관찰하였으며, 이는 역치 이하 자극이 회복 기간에 따라 그 효과가 다를 수 있음을 짐작케 하였다. 본 연구의 결과를 토대로 뇌졸중의 치료 방법으로 연구하고 있는 뇌 자극 방법을 더 안전하고 효과적으로 적용할 수 있는 의학적 기반을 만들 수 있었다.|A stroke is a kind of devastating brain disorder with few treatments resulting in functional recovery fol-lowing a traumatic event. Clinical efforts have focused on physical training to bring back motor functions, and as a promising future treatment, researchers have developed direct brain stimulation to manipulate the excitability of target area. There have been many reports that the direct stimulation promoted functional recovery. However, since direct stimulation cannot focus target cells in a specific region, it causes undesired effect. In this study, I propose sub-threshold electrical stimulation (STES) to lower the side effect and en-hance functional recovery. The STES emits smaller electrical current than conventional direct stimulation, so that it reduces the current traveling out of the target area. In addition, it can modulate Hebbian plasticity that is important mechanism for functional recovery by taking spike timing dependent plasticity (STDP) mecha-nism. I observed that the ratio of post-synaptic excitability followed by pre-synaptic neuron activation in-creased in computational simulation study. The causal excitation of the connected neurons strengthened the synaptic weight based on STDP mechanism. The stimulation effect to population of neurons varies and the overall effect brings long-term potentiation. In order to examine the STES effect to stroke rehabilitation, rats treated by middle cerebral artery occlusion (mCAO), a widely used model of stroke were trained with the STES. To boost the STDP effect to a specific target function, we combined rotarod motor training with STES. Behavior tests, histological analysis, and unit recording were completed to analyze the plasticity change dur-ing rehabilitation process. The results showed that rats with the combined STES treatment after mCAO exhib-ited better motor function recovery as well as neurites expression in the stimulation regions without a signifi-cant change in the infarction volume. The histological analysis result supported the idea of neural plasticity changes during functional recovery by the combined treatment. Neural spike firing during rehabilitation pro-cess was highly correlated with behavioral performance. Furthermore, the distinct neural firing activity changed at different stages of the rehabilitation time implying that brain stimulation might differentially in-fluence the damaged regions of the brain during rehabilitation. Taken together, our study provides a critical foundation for developing safer and effective stroke rehabilitation therapies.