Metabolic profiling of brain subregions in conditioned fear memory by UPLC coupled with Q-TOF-MS/MS

Abstract

Fear conditioning and retrieval are suitable models to investigate the biological basis of various mental disorders. Among the subregions of the brain, hippocampus and amygdala are known to consolidate conditioned stimulus (CS)-dependent fear memory, and posterior parietal cortex is considered important for the CS-dependent conditioning and retrieval of fear memory. To provide molecular signatures and biomarkers for the improved treatment of psychopathologies, functionally related brain subregions are analyzed by UPLC-Q-TOF-MS/MS, which is an instrument commonly used in untargeted metabolomics. Herein, I analyzed and compared changed metabolites of posterior parietal cortex, amygdala, and hippocampus in response to conditioned fear memory. Metabolic profiles of posterior parietal cortex and amygdala were similarly changed after fear memory retrieval compared to that of hippocampus. Overlapping metabolic pathways were identified in three brain subregions through metabolite set enrichment analysis, and most of them were in high ranks in posterior parietal cortex. In pathway analysis of posterior parietal cortex, the most perturbed pathways were pantothenate and CoA biosynthesis, purine metabolism, glutathione metabolism, and NAD+ dependent signaling. Metabolites of posterior parietal cortex including 4′-phosphopantetheine, xanthine, glutathione, ADP-ribose, ADP-ribose phosphate, and cyclic ADP-ribose were significantly changed in these metabolic pathways. These findings point to the importance of metabolites in posterior parietal cortex when conditioned fear memory is given and suggest candidates for potential biomarkers in fear memory-related mental disorders.|공포 조건화(Fear conditioning) 및 인출(retrieval)은 다양한 정신 장애의 생물학적 기반을 조사하는 데 적합한 모델이다. 뇌의 하위 영역 중, 해마와 편도체는 중성적인 조건 자극 의존적 공포 기억을 고착하는 역할로 알려져 있고, 후두정엽피질은 중성적인 조건 의존적 공포 기억의 고착과 인출에 중요한 역할을 할 것으로 고려된다. 본 논문에서는 정신 장애의 치료 발달을 위한 분자 서명 및 생체 표지자를 제공하기 위해, 공포 기억과 관련된 세 뇌 하위 영역을 비표적화 대사체 분석에 일반적으로 사용되는 액체 크로마토그래피 사중극자 비행시간형 질량분석기로 분석했다. 그리고 조건화된 공포 기억에 의해 후두정엽피질, 편도체, 해마에서 변화된 대사산물을 관찰하고 비교했다. 공포 기억 인출 후, 후두정엽피질과 편도체의 대사산물 프로파일은 해마와 비교할 때보다 유사하게 변경됐다. 또한 대사 산물 세트 농축 분석을 수행하여 확인된 대사 경로 중에서, 후두정엽피질과 편도체 사이에서 겹치는 대사 경로가 가장 많았으며 세 뇌 하위 영역 사이에서 겹치는 대부분의 대사 경로는 후두정엽피질에서 통계적으로 높은 순위를 보였다. 후두정엽피질의 경로 분석에서 가장 교란된 경로는 판토텐산 및 조효소 A 생합성, 퓨린 대사, 글루타티온 대사 및 NAD+ 의존적 신호전달 경로였다. 4'-포스포판테테인(4′-phosphopantetheine), 잔틴(xanthine), 글루타티온(glutathione), 아데노신 이인산 리보스(ADP-ribose), 아데노신 이인산 리보스 인산염(ADP-ribose phosphate), 순환 아데노신 이인산 리보스(cyclic ADP-ribose)를 포함한 후두정엽피질의 대사 산물은 이러한 대사 경로에서 유의하게 조절됐다. 이 결과는 조건화된 공포 기억에서 후두정엽피질의 대사 산물의 중요성을 시사하고 공포 기억 관련 정신 장애에 대한 잠재적인 생체 표지자 후보를 제안한다.